2021-12-27 21:57:13|已浏览：2004次
10月28日，国家药监局发布了《关于修订唑来膦酸注射剂说明书的公告（2021年第128号）》（以下简称《公告》）。据《公告》显示，根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对唑来膦酸注射剂说明书的内容进行统一修订。
图源：国家药监局官网
注射用唑来膦酸、唑来膦酸注射液（1ml:1mg，4ml:4mg）
【不良反应】
● 唑来膦酸的不良反应与其他双膦酸盐类药物报告的不良反应相似，约在1/3患者中出现。
● 最常见的不良反应是流感样症状（约9%），包括骨痛（9.1%）、发热（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒战（2.9%）、关节痛和肌痛（约3%）、关节炎及继发的关节肿胀。这些反应通常发生于给药后3天内，为急性期反应，且通常在几天内缓解。
● 尿钙分泌减少常伴有不需要治疗的无症状血浆磷酸盐水平降低（约20%的患者）。约3%的患者会出现无症状的低钙血症。
● 已经有报道，在静脉输注唑来膦酸后会出现胃肠道反应，如恶心（5.8%）和呕吐（2.6%）。小于1%的患者在输液部位发生偶然性的局部反应，如发红或肿胀和/或疼痛。
● 在约1.5%使用唑来膦酸4mg治疗的患者中报告有厌食。
● 观察到少量皮疹或瘙痒病例（低于1%）。
● 与其他双膦酸盐类药物一样，在大约1%的患者中报告有结膜炎的症状。
根据安慰剂对照研究的综合性分析，唑来膦酸4mg治疗组的患者中约有5.2%的患者报告了重度贫血（Hb＜8.0g/dl），而安慰剂组中只有4.2%。
临床试验中的药物不良反应按MedDRA系统器官分类列表如下。在各系统器官分类中，药物不良反应按频率分级，最常见的在先。采用下列发生率评估：
很常见：≥10%；常见：≥1%和＜10%；不常见：≥0.1%和＜1%；罕见：≥0.01%和＜0.1%；非常罕见：＜0.01%。
血液和淋巴系统
常见：贫血
不常见：血小板减少、白细胞减少症
罕见：全血细胞减少
免疫系统
不常见：过敏反应
罕见：血管神经性水肿
神经系统
常见：头痛、感觉错乱
不常见：头晕、味觉障碍、感觉迟钝、感觉过敏和震颤
非常罕见：惊厥、感觉迟钝和抽搐（继发于低钙血症）
精神障碍
常见：睡眠失调
不常见：焦虑
罕见：精神混乱状态
眼部
常见：结膜炎
不常见：视力模糊
罕见：葡萄膜炎
胃肠道
常见：恶心、呕吐、食欲减退、便秘
不常见：腹泻、腹痛、消化不良、口腔炎、口干
呼吸系统、胸部和纵膈
不常见：呼吸困难、咳嗽
罕见：间质性肺疾病（ILD）
皮肤和皮下组织
常见：多汗症
不常见：瘙痒症、皮疹（包括红斑状和斑点状皮疹）
肌肉骨骼和结缔组织
常见：骨痛、肌痛、关节痛、全身性疼痛、关节僵直
不常见：颌骨骨坏死（ONJ）、肌肉痉挛
心脏
罕见：心动过缓，心律失常（继发于低钙血症）
血管
常见：高血压
不常见：低血压
肾脏及泌尿系统
常见：肾功能损害
不常见：急性肾功能衰竭、血尿、蛋白尿
罕见：获得性范可尼综合征
全身性疾病和给药部位反应
常见：急性期反应、发热、流感样症状（包括疲劳、寒战、不适感和面部潮红）、外周水肿、乏力
不常见：注射部位反应（包括疼痛、刺激、红肿、硬结）、胸痛、体重增加
罕见：关节炎和急性期反应关节肿胀
实验室检查异常
很常见：低磷血症
常见：血肌酐和血尿素氨升高、低钙血症
不常见：低镁血症、低钾血症
罕见：高钾血症、高钠血症
来自自发性报告和文献病例的不良反应（频率未知）
通过自发性报告和文献病例检索，唑来膦酸上市后有以下不良反应报告。由于这些反应是自愿报告的，报告来自人数不确定的人群，且原因混杂，因此不能可靠地评价这些事件的发生率（因此归类为“未知”）或者建立与药物暴露量的因果关系。
免疫系统：过敏反应/休克
神经系统：嗜睡
眼部：表层巩膜炎、巩膜炎和眼眶炎症
心脏：心房颤动
血管：低血压导致晕厥或循环衰竭，主要是在有潜在危险因素的患者中
呼吸系统、胸部和纵膈：支气管痉挛
皮肤和皮下组织：荨麻疹
肌肉骨骼和结缔组织：严重和偶然失能性骨骼、关节和/或肌肉疼痛，颌骨骨坏死，非典型转子下和股骨干骨折
肾脏及泌尿系统：急性肾损伤
特定的不良反应
肾功能损伤
唑来膦酸与肾功能损伤的报道有关。在对晚期恶性肿瘤骨转移患者进行的预防骨相关事件的唑来膦酸注册临床试验的安全性数据的汇集分析中，怀疑与唑来膦酸（不良反应）有关的肾功能损伤不良事件的频率如下：多发性骨髓瘤（3.2%）、前列腺癌（3.1%）、乳腺癌（4.3%）、肺癌和其他实体瘤（3.2%）。可能会增加肾功能恶化可能性的因素包括脱水、已存在的肾损伤、唑来膦酸或其他双膦酸盐类药物的多疗程使用、合并使用对肾脏有害的医药产品或使用比目前推荐时间更短的输注时间。在首剂或单剂量的唑来膦酸给药的患者中，有肾功能恶化，进展至肾衰竭和需要透析的报道。
骨坏死
双膦酸盐类药物（包括唑来膦酸）用药患者中有骨坏死病例报告（主要是颌骨，但也有其他解剖部位包括髋部、股骨和外耳道的报告），大多数此类患者伴有包括骨髓炎在内的局部感染症状。这些病例主要发生在拔牙或其他口腔外科治疗后。颌骨骨坏死的发生有多种危险因素存在，包括癌症疾病本身、合并治疗（如化疗、抗血管生成药物、放射治疗和皮质激素药物）与并发症（如贫血、凝血疾病、感染、已存在的口腔疾病）。治疗过程中应尽量避免口腔外科治疗以免恢复期延长。数据表明，某些肿瘤（晚期乳腺癌、多发性骨髓瘤）的颌骨骨坏死发生率更高。
非典型股骨骨折
双膦酸盐类药物用药患者中有罕见的非典型转子下和股骨干骨折报告。
急性期反应
这一不良反应由一系列症状组成，包括发热、疲乏、骨痛、寒战、流感样症状和关节炎及继发的关节肿胀。发生时间常在唑来膦酸输注后3天内，这些症状通常在几天内缓解。
安全性特征总结
在批准的适应症中，接受唑来膦酸治疗的患者所报告的最严重的不良反应是：过敏性反应、眼部不良事件、颌骨骨坏死、非典型股骨骨折、心房颤动、肾功能损伤、急性期反应和低钙血症。
唑来膦酸注射液（100ml:4mg）、注射用唑来膦酸浓溶液
【不良反应】
●“来自自发性报告和文献病例的不良反应（频率未知）”下应包括：
肌肉骨骼和结缔组织疾病：颌骨骨坏死
肾脏和泌尿系统疾病：急性肾损伤
●“特定的不良反应”下应包括：
非典型股骨骨折
双膦酸盐类药物用药患者中有罕见的非典型转子下和股骨干骨折报告。
唑来膦酸注射液（100ml:5mg）
【不良反应】
上市后经验
● 肌肉骨骼和结缔组织疾病：非典型转子下和股骨干骨折
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