提高临床研究质量，产出高水平、规范化的临床研究成果是很多医生面临的挑战。提出创新性的临床研究问题是开展高质量临床研究的前提。关于如何创新性的选择研究问题，小咖整理了医咖会合作伙伴李楠博士（北京大学第三医院临床流行病学研究中心）的一场讲座：《临床医生如何创新性的选择研究问题》，希望能为你的临床研究选题提供一些帮助。
贴近现实，提供桥梁
案例1：发现证据与临床的距离
前列腺癌患者的标准治疗方案是阿比特龙+强的松/强的松龙（AAP）。针对骨转移、有症状的前列腺癌患者，有证据表明AAP加用镭-223能改善预后。那对于无症状的早期前列腺癌骨转移患者，加用镭-223是否有益呢？2019年，Lancet发表的一篇RCT想要回答上述问题。
该研究的PICOS如下：P--骨转移、无症状的前列腺癌患者；I--AAP+镭-223；C--AAP+安慰剂；O--OS、SSE；S--RCT。结果显示，对于无症状的早期前列腺癌骨转移患者，AAP加用镭-223无效，而且增加骨折风险。该RCT的结论可靠，证据可信。但对于临床医生而言，结论对临床适用吗？
RCT中的给药方式与临床不同
对于AAP+镭-223的联合治疗，RCT中的给药方式与临床有所不同。在RCT中，AAP和镭-223是同时给药，而在临床中，很少会对患者同时给药。临床中通常先给一段时间的AAP，患者耐受后，再给镭-223，或者先给一段时间的镭-223，患者耐受后，再给AAP。上面的文章仅证明了同时给药相比不联合给药的疗效，但缺乏不同时给药的情况。
从证据到临床实践：尚存问题
证据和临床应用之间是存在鸿沟的，尤其是RCT，因为研究设计过于理想化，人群太窄，证据到临床实践的鸿沟更大。以上面的研究为例，从证据到临床实践，尚存在很多问题：临床实践中不同时给药的普遍性如何？不同时给药，是否影响镭-223的效果？骨保护剂能否降低骨折风险？
此时，研究者提出了预后研究的框架（PIFOT）[1]：P--骨转移、无症状的前列腺癌患者；I--抗雄激素药物+镭-223；F--同期 or 非同期（30天），骨保护剂 or 不干预，阿比特龙 or 恩杂鲁胺；O--OS、SSE、骨折；S--回顾性队列研究。影响因素包括是否同期给药，是否使用骨保护剂，使用阿比特龙还是恩杂鲁胺。
真实世界研究的桥接作用
上述研究的研究者先回顾了既往数据，证明非同期用药占多数；然后针对不同用药组合进行了分析，证明各种组合的OS差异不大。实际上，该研究没有回答任何新的问题，但确实为临床医生提供了重要证据，即虽然RCT和临床中的应用场景不同，但均显示加用镭-223无效。
此外，研究还发现，临床中骨保护剂使用不积极。如果使用骨保护剂，可以有效降低SSE风险和骨折风险。该研究提供了两个重要的结论：第一，无论用药组合如何，镭-223均无效。第二，使用骨保护剂可以解决镭-223的安全性问题
上面的这项研究并未重新开展一个大规模的真实世界研究，而是采用巧妙的办法，发现、验证RCT证据与现实的差异，补充证据遗留的问题，作为桥梁帮助RCT证据与现有的临床场景建立连接。开展真实世界研究，是为了要摧毁或者替代传统证据吗？并不然，我们可以根据现有数据进行小型研究，成为RCT的补充和桥梁。
分解科学问题，明确研究要素
案例1
Micra心脏起搏器是国际关注的热点，最容易想到的科学问题是：Micra植入的安全性、成功率是否与现有器械相当？很多人进行研究时，普遍想要进行RCT证明其有效性，或者进行队列研究，反而忽视了研究的关键、核心的科学问题是什么。
鉴于器械昂贵的成本，进行RCT很不现实。下图的文章是Micra上市进行的研究，也只是一项国际多中心的单臂临床试验。当临床医生想要进行Micra相关研究时，如何寻找科学问题呢？
为了寻找创新的科学问题，研究者可以制作思维导图。针对Micra植入，分析PIFOT或PICOS。PIFOT包括应用人群、干预方式、效应修饰因素、结局指标和结局评价时间，具体如下图所示。
案例2
下图中的文章主要研究年龄是否会影响Micra植入的效果。文章抓住年龄作为主要特点，研究人群为年龄≥90的需要植入起搏器的老年人，进行队列研究，结论是高龄患者植入Micra有效。
该研究的PIFOT为：P--需植入起搏器的患者；I--植入Micro；F--≥90岁/＜90岁；O--成功/时长/生存；T--12个月；S--回顾性队列。
案例3
下图文章重点研究的是：Micra效果很好，但临床医生却使用不多，哪些因素决定了Micra的使用呢？该研究的PIFOT为：P--需植入起搏器的患者；I/F--年龄、性别、BMI、心功能...; O--起搏器类型；S--横断面研究。
如何获取研究资源？
1、现有常规数据
可基于临床资料/团队已有数据进行小规模、探索性研究，将临床经验转化为初步证据，或为现有证据提供连接临床的桥梁。
2、结合参研数据
结合已有的高质量研究数据（团队已有数据/参与他人研究的数据），实现更高等级的证据产出，发挥独特数据资源的优势。
3、自建专病队列
抓住优势病种资源，抓住特有干预措施治疗后的患者，构建专病队列。重点是做好顶层设计：厘清潜在科学问题，事先构建指标体系。
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